?美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月7日媒體報(bào)道美國 FDA 叫停了Juno 公司的 CAR-T 療法JCAR015 II期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)導(dǎo)致兩名白血病患者因?yàn)樯窠?jīng)毒性作用死亡。消息爆出當(dāng)日J(rèn)uno盤后股價(jià)暴跌30%。Juno CEO Hans Bishop 隨后表示，另外一名病人在5月也因神經(jīng)毒性原因死亡，公司已經(jīng)在跟FDA 溝通，計(jì)劃在本周向 FDA 提交相關(guān)資料，接下來幾周內(nèi)將獲得有關(guān)被叫停試驗(yàn)時(shí)間表的更確切信息，同時(shí)表示該公司開發(fā)的 CAR-T 細(xì)胞療法 JCAR017 等其他產(chǎn)品將不受本次試驗(yàn)暫停所影響。

Juno公司以CD19為靶標(biāo)的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品一共有三種，包括JCAR015、JCAR017以及JCAR014。此次被叫停的是JCAR015的II期臨床試驗(yàn)。

?JCAR015是以CD28為共刺激結(jié)構(gòu)域的第二代 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品（以下簡稱CD28zCAR），所用病毒載體為逆轉(zhuǎn)錄病毒，用于治療成人復(fù)發(fā)難治急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）和非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。針對(duì)急性B淋巴細(xì)胞白血病 (B-ALL) 適應(yīng)癥已做過I期臨床試驗(yàn)，此次被叫停的是II期臨床試驗(yàn)。針對(duì)非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 適應(yīng)癥正在做I期臨床試驗(yàn)。JCAR015針對(duì) B-ALL 的完全緩解率為82%。

JCAR017是以4-1BB 為共刺激結(jié)構(gòu)域的第二代 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品（以下簡稱4-1BBzCAR），所用病毒載體為慢病毒，用于治療兒童和成人的復(fù)發(fā)難治急性B淋巴細(xì)胞白血病 (B-ALL) 和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 。針對(duì)急性B淋巴細(xì)胞白血病 (B-ALL ) 適應(yīng)癥正在做I/II期的臨床試驗(yàn)，針對(duì)非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 適應(yīng)癥正在做I期臨床試驗(yàn)。JCAR017的完全緩解率為91%。

JCAR014同樣也是以4-1BB為共刺激結(jié)構(gòu)域的第二代CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，所用病毒載體也為慢病毒，與JCAR017不同的是，JCAR014使用的是CD4+和CD8+（1:1）混合的細(xì)胞群體。適應(yīng)癥包括復(fù)發(fā)難治成人慢性B淋巴細(xì)胞白血病 (B-ALL ) 、急性B淋巴細(xì)胞白血病 (B-ALL ) 、非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。目前正在做I/II期的臨床試驗(yàn)。JCAR014針對(duì)B-ALL適應(yīng)癥的完全緩解率為100%。

綜上所述, Juno的三個(gè)產(chǎn)品的共刺激結(jié)構(gòu)域是不同的，JCAR015的共刺激結(jié)構(gòu)域是 CD28，而 JCAR017、JCAR014的共刺激結(jié)構(gòu)域是4-1BB。研究表明，CD28作為共刺激結(jié)構(gòu)域，其特點(diǎn)是刺激CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)迅速擴(kuò)增，但同時(shí)也使得細(xì)胞迅速耗竭，因此復(fù)發(fā)率較高；4-1BB 作為共刺激結(jié)構(gòu)域，刺激的CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)擴(kuò)增相對(duì)CD28激活的CAR-T細(xì)胞較溫和，但存續(xù)時(shí)間更長，因此復(fù)發(fā)率更低。這些差別已經(jīng)在業(yè)內(nèi)達(dá)成共識(shí)。

由于歷史原因，各家 CART 公司在最開始上 CAR-T 療法的臨床試驗(yàn)時(shí)選擇了不同的技術(shù)，業(yè)內(nèi)使用CD28做共刺激結(jié)構(gòu)域的CART技術(shù)的公司主要有Juno和Kite，而使用4-1BB做共刺激結(jié)構(gòu)域的CART技術(shù)的公司主要有諾華和斯丹賽 (ICT)。諾華至今已經(jīng)基于這個(gè)技術(shù)針對(duì)不同的適應(yīng)癥包括 B-ALL, CLL 以及不同類型的淋巴瘤等完成了約200例臨床試驗(yàn)，斯丹賽也針對(duì) B-AL L完成了26例臨床試驗(yàn)，均未發(fā)生過神經(jīng)毒性導(dǎo)致的死亡事件。從臨床試驗(yàn)的效果上看，諾華的完全緩解率達(dá)到了93%，斯丹賽的完全緩解率達(dá)到了88%。這些臨床試驗(yàn)的證據(jù)表明4-1BBzCAR 不僅有效性高于 CD28zCAR，安全性也優(yōu)于 CD28zCAR。

此外，Juno 近期新開展的 CAR-T 細(xì)胞療法 JCAR017和 JCAR014也已經(jīng)由使用 CD28轉(zhuǎn)為使用4-1BB作為共刺激結(jié)構(gòu)域，病毒載體也由逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)為慢病毒，可能就是出于安全性和療效的綜合考慮。這也間接證明了4-1BBzCAR安全性和療效均比 CD28zCAR更好。

?關(guān)于為何JCAR015臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了因神經(jīng)毒性造成病人死亡的病例，分析認(rèn)為病人有可能存在白血病細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL，俗稱腦白），中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白血病細(xì)胞“吸引”CAR-T細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行殺傷，大量腫瘤細(xì)胞短時(shí)間在腦中迅速裂解，引起了此次嚴(yán)重不良事件。clinicaltrials 官網(wǎng)上的Juno臨床試驗(yàn)方案要求腦白的患者是要被排除的，但很可能受限于臨床檢測(cè)方法的靈敏度使得有些腦白的病人并沒能被檢查出來而排除。同時(shí)，Juno 的 CEO 指出，試驗(yàn)中新加入了氟達(dá)拉濱。多個(gè)公司的研究都表明氟達(dá)拉濱能促進(jìn) CAR T細(xì)胞的功能，提高完全緩解率，而且沒有造成嚴(yán)重副作用的報(bào)告。試驗(yàn)中新加入的氟達(dá)拉濱可能進(jìn)一步加強(qiáng)了CD28zCAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增、功能或是促進(jìn) CART 細(xì)胞通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得 CD28zCAR 的迅速擴(kuò)增的能力和氟達(dá)拉濱的作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的大量白血病細(xì)胞被迅速裂解，形成腦部水腫，發(fā)生了病人死亡的嚴(yán)重意外。氟達(dá)拉濱的單獨(dú)作用應(yīng)該不會(huì)造成嚴(yán)重副作用，因?yàn)橹Z華和斯丹賽公司的臨床試驗(yàn)長期使用氟達(dá)拉濱用于CAR-T回輸前降低腫瘤負(fù)荷的化療，并未發(fā)生此類副作用。

綜上所述，諾華、斯丹賽以及 Juno 基于4-1BB做為共刺激結(jié)構(gòu)域的 CAR-T 療法的臨床試驗(yàn)中雖然也使用氟達(dá)拉濱用于 CAR- T回輸前的預(yù)處理化療，但并未發(fā)生此類因腦水腫造成的病人死亡事件。相比基于CD28zCAR的JCAR015的20余例II期臨床病例中已經(jīng)出現(xiàn)了3例腦水腫死亡病例，到目前為止，基于4-1BBzCAR技術(shù)，諾華的約200例，斯丹賽的26例，以及Juno后來兩個(gè)產(chǎn)品的約60例臨床試驗(yàn)均未發(fā)生腦水腫死亡事件。由此看來，JCAR015的此次腦水腫死亡事件應(yīng)該是CD28zCAR的迅速刺激CART細(xì)胞擴(kuò)增的功能特性與氟達(dá)拉濱的作用協(xié)同造成的。

JCAR015應(yīng)該是Juno最早向FDA遞交申請(qǐng)的產(chǎn)品，本來計(jì)劃在二期臨床結(jié)束后向FDA提交上市申請(qǐng)?jiān)?017年初獲批進(jìn)入臨床，跟諾華的CTL9產(chǎn)品基本同步。此次發(fā)生患者死亡的事件會(huì)對(duì)Juno該項(xiàng)臨床研究和產(chǎn)品的上市之路增加變數(shù)，但是應(yīng)該不會(huì)影響Juno的 JCAR014和 JCAR017的臨床試驗(yàn)。同時(shí)從JCAR015過去的45例臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，問題應(yīng)該是出在臨床上很難避免的腦白漏診和新添加的氟達(dá)拉濱的增強(qiáng)作用，而不是JCAR015產(chǎn)品本身。只要停用氟達(dá)拉濱，即使腦白漏診，應(yīng)該能基本避免嚴(yán)重神經(jīng)毒性事件的發(fā)生。所以估計(jì)FDA調(diào)查后，如果Juno提出停止氟達(dá)拉濱和JCAR015聯(lián)合使用，F(xiàn)DA可能會(huì)很快允許JCAR015恢復(fù)臨床試驗(yàn)。這次事件也提示相關(guān)企業(yè)在臨床研究中要更加重視病人安全和意外事件的發(fā)生。另外，從諾華、Juno、Kite Pharma以及斯丹賽公司已報(bào)道的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示4-1BB z CAR是更加安全有效的，同時(shí)業(yè)內(nèi)更多的公司在采用4-1BB z CAR，CD28zCAR正在被包括Juno在內(nèi)的公司逐漸放棄，因此雖然此次Juno的CD28zCAR產(chǎn)品JCAR015遭遇挫折，但這對(duì)諾華、斯丹賽以及Juno基于4-1BBzCAR的臨床研究應(yīng)該影響不大，特別是應(yīng)該不會(huì)影響業(yè)內(nèi)最領(lǐng)先的諾華4-1BBzCAR（CTL019）技術(shù)進(jìn)入臨床應(yīng)用的計(jì)劃。CAR-T 細(xì)胞治療技術(shù)仍然是當(dāng)下最具希望的腫瘤精準(zhǔn)療法。